科研成果
新進(jìn)展 | 新型小分子微針靶向藥物遞送系統(tǒng)有效促進(jìn)糖尿病傷口愈合
糖尿病的傷口延遲愈合是一個全球性的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。僅在美國每年就有790億美元用于治療包括糖尿病足在內(nèi)的糖尿病相關(guān)疾病。因此，研究和開發(fā)促進(jìn)糖尿病傷口愈合的新藥和策略是亟待解決的臨床難題。
巨噬細(xì)胞作為一種具有可塑性和多能性的細(xì)胞群體，在體內(nèi)外不同的微環(huán)境影響下表現(xiàn)出獨特的表型和功能。目前已有研究證實巨噬細(xì)胞的功能障礙在糖尿病傷口愈合延遲中起到了關(guān)鍵作用，而如何靶向調(diào)控局部巨噬細(xì)胞極化促進(jìn)糖尿病傷口愈合是目前臨床上的研究熱點。
近日，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京口腔醫(yī)院劉怡教授、郭力嘉主任醫(yī)師團隊報道了一種新型6/4/5/5螺環(huán)香檸檬烷型倍半萜內(nèi)酯類化合物Purpurolide C（PC）抗炎和促進(jìn)糖尿病傷口愈合的作用靶點和機制，研究團隊設(shè)計了獨特的脂質(zhì)體微針，能夠?qū)崿F(xiàn)PC體內(nèi)的精準(zhǔn)遞送，成功優(yōu)化了其體內(nèi)治療糖尿病傷口愈合的效果。
PC是該團隊前期分離自一株中藥內(nèi)生真菌產(chǎn)紫青霉（Penicillium purpurogenum）發(fā)酵物的一種新型6/4/5/5螺環(huán)香檸檬烷型倍半萜內(nèi)酯類化合物。在對PC的藥理作用研究過程中發(fā)現(xiàn)，PC具有顯著地調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能，及促進(jìn)糖尿病傷口愈合的潛能，但其低水溶性和低穿透性的特點限制了該化合物在體內(nèi)的療效。為了克服這一缺陷，研究團隊利用巨噬細(xì)胞來源的脂質(zhì)體裝載PC，提高了PC的生物利用度，并利用脂質(zhì)體的同源靶向性促進(jìn)了PC的巨噬細(xì)胞靶向投遞效率。進(jìn)一步地，采用GelMA微針搭載PC脂質(zhì)體，提高了PC的皮膚穿透性，同時還實現(xiàn)了PC的緩釋效果，成功優(yōu)化了PC體內(nèi)治療糖尿病傷口愈合的效果。
同時，為了探索PC治療的關(guān)鍵調(diào)控靶點，研究團隊利用包括RNA-seq、分子模擬對接計算、TLR4-MD2二聚體SDS-PAGE檢測、表面等離子體共振（SPR）及條件基因敲除鼠等多種手段和模型，最終闡明PC通過抑制TLR4-MD2-二聚及抑制MYD88磷酸化來調(diào)節(jié)炎性巨噬細(xì)胞的激活。
該研究不僅通過多種技術(shù)方法詳細(xì)闡明了PC的作用靶點及機制，更進(jìn)一步通過工程化脂質(zhì)體的改造實現(xiàn)了PC體內(nèi)的精準(zhǔn)遞送，為天然產(chǎn)物的成藥性研究及臨床應(yīng)用提供了新思路，也為多學(xué)科交叉融合拓展天然產(chǎn)物研究領(lǐng)域提供了新策略。
該研究發(fā)表在藥學(xué)領(lǐng)域頂級期刊《Acta Pharmaceutica Sinica B》（中科院一區(qū)top刊，IF=14.5）。
劉奕彤主治醫(yī)師和夏桂陽助理研究員為該論文共同第一作者，北京口腔醫(yī)院牙周科劉怡教授、王府井院區(qū)正畸科郭力嘉主任醫(yī)師與北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院林生研究員為該論文的共同通訊作者。
主要作者
簡介
- 劉奕彤 -
第一作者
博士，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京口腔醫(yī)院青年科技創(chuàng)新人才，牙周科主治醫(yī)師。從事宿主微環(huán)境調(diào)控促牙周組織再生的研究工作，以第一/共同第一/共同通訊作者發(fā)表相關(guān)SCI論文12篇，累計影響因子79.3，單篇最高被引90次。主持國家自然科學(xué)基金1項，中華口腔醫(yī)學(xué)會青年臨床科研基金1項，入選北京市醫(yī)管局“青苗”人才計劃，獲批發(fā)明專利2項、實用新型專利1項。獲2023年中華口腔醫(yī)學(xué)會全國牙周病學(xué)學(xué)術(shù)年會基礎(chǔ)匯報一等獎、2022年北京市優(yōu)秀博士學(xué)位論文提名獎、2021年全國口腔生物醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會杰出青年研究一等獎、2023年中華口腔醫(yī)學(xué)會壁報交流活動一等獎、2023年中華口腔醫(yī)學(xué)會青年科學(xué)家報告會二等獎、國家獎學(xué)金、首都醫(yī)科大學(xué)優(yōu)秀研究生等榮譽。
- 郭力嘉 -
通訊作者
博士，主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師。美國賓夕法尼亞大學(xué)博士后。現(xiàn)任首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京口腔醫(yī)院王府井院區(qū)正畸科主任醫(yī)師，兼任中華醫(yī)學(xué)會激光醫(yī)學(xué)分會口腔學(xué)組委員，北京口腔醫(yī)學(xué)會激光專業(yè)委員會委員，北京口腔醫(yī)學(xué)會口腔生物醫(yī)學(xué)專委會委員。BMC Oral Health編委，Journal of Clinical Pediatric Dentistry青年編委，中國口腔醫(yī)學(xué)題庫編委。北京市青年聯(lián)合會委員。主持多項國家及省部級課題。以第一作者及通訊作者在Acta Pharma Sin B、IJOS等國際權(quán)威雜志發(fā)表SCI論文30余篇。作為主要完成人獲得中華醫(yī)學(xué)科技獎三等獎，北京醫(yī)學(xué)科技獎二等獎。入選北京市優(yōu)秀人才，北京市東城區(qū)優(yōu)秀人才，北京市醫(yī)院管理中心青苗人才計劃等。
- 劉怡 -
通訊作者
主任醫(yī)師，教授，博導(dǎo)。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京口腔醫(yī)院牙周科主任。中華口腔醫(yī)學(xué)會牙周病學(xué)專業(yè)委員會副主任委員、中華口腔醫(yī)學(xué)會激光專業(yè)委員會常務(wù)委員、中華口腔醫(yī)學(xué)會口腔生物醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會委員、北京口腔醫(yī)學(xué)會牙周病學(xué)專業(yè)委員會主任委員、Oral diseases等雜志編委。負(fù)責(zé)多項國家科技部和自然基金委課題資助，分別入選科技部 “萬人計劃”，科技部創(chuàng)新人才推進(jìn)計劃“中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才”，國家自然基金“優(yōu)秀青年科學(xué)基金”、北京市“揚帆計劃”、“登峰計劃”、北京市“百千萬人才工程”、北京市215“學(xué)科帶頭人”。在Nature Medicine，Cell Stem Cell等期刊發(fā)表SCI論文60余篇。研究成果以第一完成人獲中華醫(yī)學(xué)科技獎三等獎、北京醫(yī)學(xué)科技獎二等獎，國家科技進(jìn)步二等獎（排名第六）、北京市科技進(jìn)步一等獎（排名第六）。伊朗Royan國際干細(xì)胞及生物技術(shù)組一等獎（排名第一）。獲中國女醫(yī)師協(xié)會五洲女子科技獎，中華口腔醫(yī)學(xué)科技創(chuàng)新人物等榮譽稱號。
