本重大研究計(jì)劃以生物信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程為研究對象，充分發(fā)揮化學(xué)和生物醫(yī)學(xué)等多學(xué)科合作研究的優(yōu)勢，著重研究生命體系信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中重要分子事件的過程和機(jī)理，揭示傳統(tǒng)生物學(xué)難以發(fā)現(xiàn)的新規(guī)律，研究傳統(tǒng)生物學(xué)方法難以解決的問題，進(jìn)而推動新藥、新靶標(biāo)和新的藥物作用機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，造福于人類的健康事業(yè)。

　　本重大研究計(jì)劃的科學(xué)目標(biāo)是：充分發(fā)揮化學(xué)和生命科學(xué)的特點(diǎn)以及學(xué)科交叉的優(yōu)勢，突破傳統(tǒng)的研究方法，以化學(xué)小分子為探針，發(fā)展新技術(shù)、新方法，針對生命體系信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的重要分子事件，開展化學(xué)生物學(xué)研究，揭示信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控規(guī)律，為重大疾病的診斷和防治提供新的標(biāo)記物、新的藥物作用靶點(diǎn)和新的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，為創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)奠定基礎(chǔ)。同時(shí)，促進(jìn)化學(xué)和生命科學(xué)研究的銜接和交叉集成，形成新的學(xué)科生長點(diǎn)，培養(yǎng)具有原創(chuàng)能力的化學(xué)生物學(xué)研究人才和研究團(tuán)隊(duì)。

　　本重大研究計(jì)劃2007年擬圍繞以下核心科學(xué)問題開展研究工作：

　　1.用于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究的化學(xué)小分子探針構(gòu)建

　　圍繞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的調(diào)控機(jī)制及其相應(yīng)的細(xì)胞生理功能的研究需求，充分發(fā)揮化學(xué)科學(xué)的創(chuàng)造力，通過合成、天然來源及生物轉(zhuǎn)化等途徑發(fā)展和獲取活性小分子作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究的小分子探針，探索其在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程研究中的生物學(xué)意義;同時(shí)積累樣品，逐步建立共享的活性分子樣品庫。研究重點(diǎn)如下：

　　(1)針對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中重要的膜蛋白、激酶以及相關(guān)蛋白，設(shè)計(jì)、發(fā)現(xiàn)和獲取小分子探針。

　　(2)針對細(xì)胞凋亡、分化、增殖和遷移等過程，設(shè)計(jì)、發(fā)現(xiàn)并獲取具有選擇性作用的化學(xué)小分子探針。

　　(3)從具有顯著生理活性的天然產(chǎn)物出發(fā)，研究其結(jié)構(gòu)與生物活性之間的規(guī)律，發(fā)展活性小分子探針的獲取途徑和評價(jià)方法，以及對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的作用。

　　(4)基于內(nèi)源性生理活性小分子的結(jié)構(gòu)修飾與活性之間關(guān)系的研究，著重探索其對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的影響。

　　(5)設(shè)計(jì)合成用于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程研究的偶聯(lián)和標(biāo)記的小分子探針，用于細(xì)胞和動物體內(nèi)信號示蹤研究。

　　2.化學(xué)小分子探針干預(yù)和影響生物體系中生物大分子的活性與相互作用信息獲取方法

　　如何高效、準(zhǔn)確地獲取生物體系分子間相互作用的信息，是闡明信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的關(guān)鍵和基礎(chǔ)。生物信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程涉及許多分子間相互作用，包括生物大分子之間(如蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)-核酸等)、生物大分子與小分子之間的相互作用等。這些相互作用在生物體內(nèi)不同層次與尺度上進(jìn)行，把不同的結(jié)構(gòu)和功能元件聯(lián)成非常復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，產(chǎn)生不同的功能和行為。本計(jì)劃將針對此類復(fù)雜的相互作用系統(tǒng)發(fā)展有效或全新的信息獲取方法，研究重點(diǎn)如下：

　　(1)針對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，發(fā)展高選擇、高靈敏的分析方法，用于化學(xué)小分子與生物大分子間相互作用及其動態(tài)過程研究。

　　(2)發(fā)展多水平、多參數(shù)分析新方法和新技術(shù)，用于研究化學(xué)小分子干預(yù)生物大分子的相互作用及其過程。

　　(3)發(fā)展細(xì)胞、亞細(xì)胞水平上的原位、實(shí)時(shí)、動態(tài)的分子與細(xì)胞間相互作用的信息獲取和跨膜探測的新方法。

　　(4)發(fā)展可視化示蹤技術(shù)，用于研究分子在細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞表面的分布、運(yùn)動及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

　　(5)利用國家大科學(xué)平臺，發(fā)展高空間分辨、高時(shí)間分辨和高能量分辨的檢測方法，用于研究化學(xué)小分子與生物大分子的相互作用。

　　(6)整合基于化學(xué)小分子探針研究信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的結(jié)果，發(fā)展相應(yīng)的理論預(yù)測和分析方法，建立生物體內(nèi)相互作用信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與聯(lián)系網(wǎng)絡(luò)。

　　3.基于化學(xué)小分子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究

　　充分發(fā)揮小分子化學(xué)探針研究信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的優(yōu)勢，如研究手段的可控性和可逆性，作用快，可以實(shí)時(shí)監(jiān)測靶分子的動力學(xué)過程，同樣的小分子化合物可以被廣泛地用于影響各種不同生物體的某一種過程或功能等，探索和闡述信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的分子事件與規(guī)律。重點(diǎn)研究內(nèi)容如下：

　　(1)基于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的篩選模型建立：針對若干個(gè)重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，建立相關(guān)的分子、細(xì)胞和模式生物的篩選模型，用于篩選和評價(jià)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的化學(xué)小分子探針。

　　(2)重要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的研究：利用化學(xué)小分子探針，研究重要信號通路和途徑中各個(gè)重要環(huán)節(jié)的蛋白質(zhì)之間的相互作用，鑒定和發(fā)現(xiàn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的新組分，揭示信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能。

　　(3)決定細(xì)胞命運(yùn)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的研究：利用化學(xué)小分子探針，研究在細(xì)胞活化、增殖、分化和凋亡等各種細(xì)胞命運(yùn)活動中涉及到的各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的作用機(jī)制。

　　(4)調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的研究：利用化學(xué)小分子探針，研究在細(xì)胞遷移中涉及到的各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的作用機(jī)制。

　　(5)調(diào)節(jié)物質(zhì)跨膜運(yùn)輸和胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的研究：利用化學(xué)小分子探針，研究在胞吞和胞吐活動中，蛋白質(zhì)的胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)涉及到的各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的作用機(jī)制。

　　4.基于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的疾病標(biāo)記物、藥物靶標(biāo)和先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)

　　針對重要疾病，在深入研究信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程相關(guān)蛋白質(zhì)功能和相互作用網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)與疾病相關(guān)的重要標(biāo)記物、藥物作用靶標(biāo)和先導(dǎo)化合物，為疾病診斷和防治奠定基礎(chǔ)。研究重點(diǎn)如下：

　　(1)疾病標(biāo)記物和藥物作用靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)：在基于化學(xué)小分子探針研究信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程和新機(jī)制的基礎(chǔ)上，明確信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中重要蛋白質(zhì)的功能，發(fā)現(xiàn)與疾病相關(guān)的生物標(biāo)記物和藥物作用候選靶標(biāo)，并在疾病動物模型上得到驗(yàn)證。

　　(2)藥物先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化：針對重要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程和機(jī)制，設(shè)計(jì)、合成和篩選化合物，獲得對疾病相關(guān)信號分子有特異性抑制、激活或?qū)π盘栟D(zhuǎn)導(dǎo)過程有調(diào)控作用的化學(xué)探針，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，得到藥物先導(dǎo)結(jié)構(gòu)。

　　申請注意事項(xiàng)：

　　1.申請人在填報(bào)申請書前，應(yīng)認(rèn)真閱讀本指南。本重大研究計(jì)劃以學(xué)科交叉研究為基本特征，旨在將相關(guān)研究項(xiàng)目聯(lián)系起來，成為一個(gè)協(xié)調(diào)的綜合“項(xiàng)目群”。申請書應(yīng)論述與項(xiàng)目指南最接近的科學(xué)問題，同時(shí)要體現(xiàn)交叉研究的特征以及對解決核心科學(xué)問題和實(shí)現(xiàn)項(xiàng)目總體目標(biāo)的貢獻(xiàn)。不符合項(xiàng)目指南的申請將不予受理。

　　2.本重大研究計(jì)劃主要以“培育項(xiàng)目”(資助強(qiáng)度每項(xiàng)不低于50萬元)和“重點(diǎn)支持項(xiàng)目”(資助強(qiáng)度每項(xiàng)約為250萬元)的形式予以資助。對有比較好的創(chuàng)新性研究思路或比較好的苗頭但尚需一段時(shí)間探索研究的申請項(xiàng)目將以“培育項(xiàng)目”方式予以資助;對有較好研究基礎(chǔ)和積累，有明確的重要科學(xué)問題需要進(jìn)一步深入系統(tǒng)研究，同時(shí)體現(xiàn)學(xué)科交叉特征的申請項(xiàng)目將以“重點(diǎn)支持項(xiàng)目”的方式予以資助，其項(xiàng)目申請書中必須體現(xiàn)化學(xué)等相關(guān)學(xué)科與生物學(xué)研究隊(duì)伍的交叉。

　　3.申請書中的資助類別選擇“重大研究計(jì)劃”，“培育項(xiàng)目”的亞類說明選擇“面上項(xiàng)目”，“重點(diǎn)支持項(xiàng)目”的亞類說明選擇“重點(diǎn)項(xiàng)目”，附注說明均須選擇“基于化學(xué)小分子探針的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程研究”。申請代碼根據(jù)實(shí)際研究內(nèi)容選擇相應(yīng)的代碼。

　　4.本重大研究計(jì)劃項(xiàng)目由國家自然科學(xué)基金委員會化學(xué)科學(xué)部、生命科學(xué)部、數(shù)理科學(xué)部、信息科學(xué)部組成管理工作組負(fù)責(zé)組織項(xiàng)目評審。

　　5.2007年度計(jì)劃資助總額為3500萬元;擬資助“培育項(xiàng)目”約40項(xiàng)，項(xiàng)目執(zhí)行期為3年;“重點(diǎn)支持項(xiàng)目”4項(xiàng)，項(xiàng)目執(zhí)行期為4年。